DISFUNZIONE ERETTILE

DEFINIZIONE

La disfunzione erettile (DE) è definita come l'incapacità a raggiungere e/o a mantenere un erezione sufficiente a condurre un rapporto sessuale soddisfacente.

Il termine disfunzione erettile è migliore del termine impotenza perché definisce più precisamente la natura di questa disfunzione sessuale. Numerosi fattori fisici e psicologi sono coinvolti nella normale funzione erettile, compresi i fattori neurologici, vascolari, ormonali e cavernosi. Alterazioni di uno o più di questi fattori possono provocare una DE. Per semplicità, la DE frequentemente è classificata come:

Nella maggioranza dei pazienti con DE, è presente una combinazione di fattori organici e psicogeni. Secondo  un'analisi dei dati provenienti da 6 studi clinici condotti negli ultimi 10 anni, nel 78%  circa degli uomini con DE sono stati rilevati fattori organici con o senza fattori psicogeni. E’ comunque  importante notare che le classificazioni eziologiche sono relativamente semplicistiche. Infatti, la presenza di un'alterazione organica in caso di DE non esclude cause psicologiche concomitanti. Per contro il mancato rilievo di una causa organica non conferma, di per sé, l'origine esclusivamente psicogena della DE.

ANATOMIA

Il corpo del pene è composto da due corpi cilindrici dorsolaterali, chiamati corpi cavernosi, e da un corpo spongiososo medio-ventrale.  Una spessa guaina fibrosa, o tunica albuginea, ricopre i corpi cavernosi. Le fibre della tunica albuginea circondano i corpi cavernosi e si uniscono per formare un setto perforato che permette a questi i corpi di funzionare come un unica unità. I corpi cavernosi ed il corpo spongioso del pene sono circondati da un tessuto fbroso profondo, la fascia di Buck. Il tessuto cavernoso spongiforme forma una rete di spazi cavernosi interconnessi, chiamati spazi sinusoidali o lacunari. Le cellule dell'epitelio vascolare rivestono gli spazi cavernosi che sono separati da trabecole. Le trabecole sono composte da fasci di fibre muscolari lisce, con una matrice extracellulare (elastina, collagene, e fibroblasti). Il pene è vascolarizzato soprattutto dall'arteria pudenda interna, che si dirama in arteria perineale e artena peniena. L'arteria peniena si divide nelle arterie bulbare, uretrale (spongiosa dorsale, e cavernosa. L'arteria cavernosa entra nei corpi  cavernosi e decorre lungo il corpo del pene, dove si divide in molte diramazioni chiamate arterie elicine. Le arterie elicine si aprono negli spazi cavernosi. Il sangue drena dal pene attraverso tre gruppi di vene, le superficiali, le intermedie e le profonde. Le vene profonde drenano il sangue dai corpi cavernosi e dal corpo spongioso.

FISIOLOGIA

L'erezione è un evento emodinamico che coinvolge sia il sistema nervoso centrale che fattori locali. È regolata dal rilasciamento delle arterie cavernose e della muscolatura liscia del corpo cavernoso. Un adeguato flusso sanguigno verso il pene gioca un ruolo importante in questo processo. Nello stato di flaccidità, l'innervazione simpatica produce una contrazione tonica della muscolatura liscia delle arterie e del corpo, riducendo il flusso di sangue attraverso l'arteria cavernosa negli spazi cavernosi. Stimoli psicogeni centrali e/o stimoli sensoriali provenienti dal pene aumentano l'attività parasimpatica e riducono l'attività simpatica; ne risulta quindi un rilasciamento della muscolatura liscia del pene e un aumento del flusso di sangue attraverso le arterie cavernose e le arterie elicine. Il rilasciamento della muscolatura liscia aumenta la distensibilità degli spazi cavernosi, portando alla congestione e all'erezione. L’aumento del volume di sangue e la compressione della muscolatura liscia trabecolare rilasciata contro la tunica albuginea, relativamente rigida, riduce il flusso venoso in uscita (meccanismo veno-occlusivo). Ne deriva l'ottenimento di rigida erezione con un certo grado di rigidità con diminuzione del flusso sanguigno attraverso le arterie cavernose. Quando poi aumentano l'attività simpatica, il tono delle arterie elicine e la contrazione della muscolatura liscia trabecolare si ha la detumescenza. Il sangue scorre attraverso le arterie e le vene del pene e la pressione intracavernosa si riduce ai livelli precedenti la stimolazione riportando il pene allo stato di flaccidità.

MECCANISMI BIOCHIMICI DELL’EREZIONE   

Le attuali conoscenze indicano che il rilasciamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso necessario per l'erezione è dovuto ad un meccanismo non adrenergico, non colinergico mediato dall'ossido nitrico (NO), un labile neurotrasmettitore. Originariamente chiamato fattore rilasciante derivato dall'endotelio, l'NO è sintetizzato dall'arginina e rilasciato dai neuroni, dalle cellule endoteliali e forse dalle cellule muscolari lisce del corpo cavernoso del pene, in risposta alla stimolazione sessuale. Dopo la diffusione alle cellule muscolari lisce del corpo cavernoso, l'NO stimola l'enzima citosolico guanilato ciclasi a produrre un secondo messaggero, la guanosina monofosfato ciclica (cGMP). I nucleotidi ciclici, quali il cGMP, sono idrolizzai dagli isoenzimi nucleotidi ciclici fosfodiesterasi (PDE), localizzati in vari tessuti. Nel corpo cavernoso dell'uomo, il PDE-cGMP specifico - tipo 5 (PDE5) è l'isoenzima predominante. Mentre vari studi hanno dimostrato che il meccanismo dell'NO/cGMP gioca il ruolo principale nel rilasciamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso e nell'erezione del pene, l'esatto meccanismo del rilasciamento della muscolatura liscia del pene, provocato dalla formazione di cGMP indotta dall'NO, deve ancora essere spiegato, come anche il ruolo di altri neuropeptidi, quali il peptide intestinale vasoattivo.

FISIOPATOLOGIA DELLA DISFUNZIONE ERETTILE

Il rilasciamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso e l’erezione del pene dipendono da un delicato equilibrio tra gli effetti di fattori vasocostrittori e vasodilatatori.

Per portare il pene flaccido, tonicamente contratto, allo stato di erezione è necessario che il rilasciamento della muscolatura liscia del corpo cavernoso superi un determinato livello soglia. E’ stato evidenziato che il difetto di base nei pazienti con DE può essere, indipendentemente dall'eziologia, uno squilibrio tra la contrazione e la capacità di rilasciamento della muscolatura ­ liscia del corpo cavernoso.

Se il tono di base della muscolatura liscia del corpo cavernoso è troppo elevato, il massimo livello di rilasciamento potrà rivelarsi insufficiente a permettere l’aumento del flusso ematico richiesto per una normale erezione. Se non si raggiunge o si mantiene il livello soglia di rilasciamento della muscolatura liscia, la resistenza al deflusso venoso sarà insufficiente. Da ciò dipenderebbe il fatto che si possono avere erezioni con gradi diversi di rigidità.

PREVALENZA DELLA DISFUNZIONE ERETTILE  

A tutti gli uomini può capitare, in qualche momento della vita, di non riuscire a raggiungere l'erezione, ma la disfunzione erettile persistente è un problema poco frequente al di sotto dei 40 anni di età. A partire da quest'età, però, l'incidenza aumenta rapidamente al punto che il 65% degli uomini di 70 anni presenta problemi di potenza sessuale (Figura 1). Questo aumento è dovuto soprattutto a disturbi vascolari e si verifica con circa 10 anni di anticipo negli uomini diabetici.

L’invecchiamento in se stesso non causa la disfunzione erettile, anche se certamente comporta cambiamenti di tipo fisiologico. Molti uomini hanno bisogno di maggiore stimolazione del pene, l'erezione diventa meno rigida e qualunque distrazione può comportare la perdita dell'erezione, spesso difficile da raggiungere di nuovo. La frequenza dei rapporti sessuali viene ridotta anche se l'attività sessuale resta soddisfacente e rappresenta un elemento importante per il senso di benessere dell'uomo.

La Tabella 1 mostra le cause della disfunzione erettile, illustrate da alcuni esempi. E' importante sottolineare l'importanza del fumo, dell'ipertensione e di altri problemi cardiovascolari, del diabete e dell'abuso di alcolici. 

La Tabella 2 mostra alcune categorie di farmaci che risultano associati alla disfunzione erettile.

LA PRIMA VISITA

E' utile adottare una strategia globale per il trattamento della DE (Tabella 3) ed in molti pazienti non è necessario ricorrere ad esami complessi. La valutazione del problema parte da un'anamnesi eseguita correttamente, ma poiché molti pazienti mostrano riluttanza a discutere della propria attività sessuale è necessario assumere un atteggiamento di profonda comprensione. La prima visita richiederà molto tempo per far sì che il paziente si rilassi e stabilisca un rapporto di fiducia con il medico. E' importante identificare la natura del problema erettile, distiguendolo da altre forme di difficoltà sessuale come la curvatura del pene o l'eiaculazione precoce. lì colloquio con la partner è molto utile sia per confermare il problema, sia per rivelare altre cause all'origine della difficoltà (per esempio la secchezza vaginale). E' importante porre domande specifiche sulla disfunzione erettile a quei pazienti per i quali si prevede un'elevata incidenza del problema, come i pazienti diabetici, ipertesi o affetti da sclerosi multipla. 

L’importanza relativa dei fattori psicologici ed organici può essere determinata in base all'anamnesi del paziente (Tabella 4).  

Nella disfunzione erettile organica si verifica di solito una perdita graduale e progressiva dell'erezione, pur mantenendo la libido e la capacità di eiaculare.

Alcuni medici trovano utile utilizzare un questionario sull'attività sessuale. E' molto importante prestare la dovuta attenzione alla salute generale fisica e psicologica del paziente, cercando anche di comprendere se la partner desideri ancora essere sessualmente attiva.

E' importante eseguire l'esame obiettivo sia per rassicurare il paziente sul fatto che i fattori organici sono stati presi nella giusta considerazione, sia per individuare eventuali anomalie dei genitali o della prostata.

Anomalie di tipo endocrino o vascolare, come l'ipertensione, potranno essere evidenziate con facilità. L’aspetto stesso del paziente potrebbe inoltre suggerire uno stato di depressione.

E' sempre importante riuscire ad escludere la possibilità che il paziente soffra di diabete mellito non sospettato. Si raccomanda anche l'esame per la valutazione del testosterone al mattino per individuare deficit androgenici e identificare eventuali (rari) pazienti con iperprolattinemia causata da un adenoma ipofisario. I pazienti giovani con deficit isolato di testosterone dovranno essere indirizzati verso un endocrinologo. Lo screening per l'antigene specifico della prostata o l'iperlipidemia potrà essere consigliabile.

Al termine della prima visita il paziente deve essere informato sulle possibili cause del problema, sulla necessità eventuale di sottoporsi ad esami specifici (Tabella 5) e sulle alternative terapeutiche che potranno aiutarlo a curarsi. 

LA SECONDA VISITA

In questa fase, al paziente vengono poste domande sulla sua condizione erettile attuale. Si passa quindi alla valutazione dei risultati degli esami preliminari. Alcuni uomini con una lieve ansia da prestazione potrebbero aver notato un miglioramento in seguito alla prima visita. In altri uomini si potrà già iniziare il trattamento mentre alcuni dovranno essere sottoposti ad altri esami o trattamenti (Tabella 6).

TRATTAMENTO 

L’approccio generale dovrebbe consistere nel consigliare al paziente di ridurre il fumo ed il consumo di alcolici. Il controllo dei pazienti diabetici dovrebbe essere seguito con attenzione, valutando la possibilità di cambiare il regime farmacologico in corso, anche se il passaggio da un farmaco antipertensivo ad un altro raramente serve a migliorare la disfunzione erettile.

Quasi tutti gli uomini con disfunzione erettile avranno anche problemi psicologici, anche se la causa del problema è organica. La consulenza sessuale rappresenta un aspetto importante di qualsiasi trattamento ed è preferibile che anche la partner sia coinvolta. La consulenza aiuta a rassicurare la coppia e ad alleviare la tensione tra i partner. La disfunzione erettile temporanea non è rara come si crede e di solito non richiede alcun trattamento farmacologico. 

 E' possibile prescrivere testosterone negli uomini anziani con accertato deficit androgenico isolato, in particolare nei pazienti con problemi di libido. Tuttavia, sarà prima necessario escludere la presenza di una neoplasia prostatica (attraverso una esplorazione rettale e la misurazione dell'antigene specifico della prostata). I pazienti giovani con deficit androgeno e quelli con iperprolattinemia dovranno essere indirizzati da un endocrinologo.

Per molti uomini la terapia orale sarà il trattamento di prima scelta. La Yohimbina ha una debole attività bloccante alfa-adrenergica ma non si è dimostrata molto efficace. La fentolamina orale (agente bloccante alfa-1i e alfa-2 adrenergico) e l'apomorfina (un agonista del recettore della dopamina) sono farmaci in fase di sviluppo clinico, ma non hanno ancora ottenuto l'approvazione in Europa. lì sildenafil è il primo farmaco orale, di dimostrata efficacia, approvato per il trattamento della disfunzione erettile. E' commercializzato negli Stati Uniti e anche in Europa dall'ottobre 1998.

Altre specialità con un meccanismo d'azione simile saranno probabilmente disponibili in un prossimo futuro, ora che si è finalmente compreso con maggiore chiarezza quali siano i meccanismi biochimici alla base dell'erezione.

 Sildenafil (Viagra)

Il sildenafil è un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 che impedisce la degradazione del cGMP nei corpi cavernosi (Figura 2). 

E' stato originariamente messo a punto per il trattamento dell'angina pectoris, ma nel corso degli studi clinici per l'indicazione cardiaca ha mostrato di aumentare il numero di erezioni nei pazienti. Il sildenafil ora è stato approvato per il trattamento della disfunzione erettile sia di cause organiche che psicologiche. lì prodotto è assorbito rapidamente in seguito alla somministrazione per via orale. Deve essere assunto 60 minuti prima della prevista attività sessuale e gli effetti durano circa quattro ore. Il farmaco è disponibile a dosi da 25, 50 e 100 mg. Non provoca l'erezione direttamente, ma potenzia il rilassamento protratto della muscolatura liscia dei corpi cavernosi attivato dal rilascio di ossido nitrico endogeno, migliorando la qualità dell'erezione. Il sildenafil è controindicato negli uomini che assumono nitrati poiché esiste il rischio di ipotensione. Gli studi clinici hanno dimostrato che il prodotto è efficace nel 50-80% degli uomini, a seconda dell'eziologia della disfunzione erettile. Gli effetti collaterali sono principalmente cefalea (16%), flushing (rossore e senso di calore al volto) (10%) e dispepsia (7%). Nel 3% degli uomini è stata anche osservata un'alterazione lieve e transitoria della percezione dei colori ed una maggiore sensibilità alla luce o visione sfocata.  

Questi dispositivi hanno il merito di non essere invasivi e possono risultare efficaci in tutti gli uomini. Gli svantaggi sono essenzialmente dovuti al fatto che implicano una certa abilità manuale di utilizzo e richiedono un determinato periodo di tempo per poter essere applicati. Possono essere utilizzati solo 30 minuti alla volta ed è necessaria la collaborazione attiva della partner.

I dispositivi di questo tipo creano un vuoto attorno al pene in modo che il sangue viene costretto ad affluire all'interno degli spazi cavernosi. Dal cilindro di plastica viene poi sfilato un anello di gomma che si posiziona alla base del pene mantenendone la tumescenza senza provocare rigidità alla base. Gli effetti collaterali sono pochi anche se si avverte un certo fastidio ed una sensazione di freddo al pene. L’eiaculazione di solito risulta bloccata e questo, secondo alcuni uomini, rende l'orgasmo meno soddisfacente. Nel 10-15% degli uomini possono anche comparire ematomi.

I dispositivi a vuoto sono particolarmente utili negli uomini anziani con relazioni stabili e nel caso in cui altri trattamenti siano risultati inefficaci. Possono inoltre essere utilizzati per potenziare i risultati della terapia farmacologica. Alcuni uomini ritengono che anche il solo l'anello costrittore sia un utile supporto per mantenere l'erezione senza utilizzare il dispositivo a vuoto.

 L'alprostadil è stato originariamente approvato per il trattamento della disfunzione erettile mediante iniezione intracavernosa. lì farmaco si presenta sotto forma di candelette, che possono essere somministrate tramite applicazione intrauretrale.

L'alprostadil, un preparato sintetico della prostaglan­dma E1 (disponibile in natura), agisce provocando direttamente l'erezione. Contrariamente al sildenafil, l'alprostadil produce il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi causando l'erezione.

Per la somministrazione transuretrale dell'alprostadil, è stato realizzato un sistema denominato MUSE® (Medicated Urethral System for Erection). Questo trattamento utilizza un dispositivo speciale. I pazienti devono imparare ad usare MUSE® correttamente, inserendolo nell'uretra con un applicatore monouso (Figura 4). Prima di inserirlo, il paziente deve urinare per lubrificare l'uretra e facilitare così il passaggio dell'applicatore e l'assorbimento del farmaco.

Il paziente può inoltre favorire un miglior assorbimento del farmaco facendo rotolare il pene tra i palmi delle mani. Alcuni pazienti ritengono che un anello costrittore alla base del pene serva ad aumentare l'efficacia del trat­tamento. L’erezione viene raggiunta in dieci minuti e la dose di farmaco può variare da 125 a 1000 mcg anche se la maggior parte dei pazienti necessita di dosi da 500 o 1000 mcg. Le dosi meno elevate normalmente sono efficaci in pazienti con problemi neurologici.

Negli studi clinici, circa il 43% dei pazienti trattati con MUSE® è stato in grado di avere almeno un rapporto sessuale grazie al trattamento. Tuttavia, come accade per altre terapie, esiste un'elevata percentuale di abbandoni. Gli effetti collaterali più frequenti con questo sistema sono stati dolore al pene (30%), bruciore all'uretra (12%) e microsanguinamento dell'uretra (5%). Gli effetti collaterali sistemici (ipotensione e persino sincope) sono stati poco frequenti ma sottolineano quanto sia importante il ruolo svolto dal medico nella somministrazione controllata della prima dose. Questo sistema è controindicato in assenza di un preservativo nel caso il cui la partner sia incinta o esista la pro­babilità di un concepimento.

 Questo tipo di terapia è stato introdotto nel 1982 con la papaverina, anche se non è mai stato approvato per il trattamento della disfunzione erettile. La terapia intracavernosa richiede, da parte del medico, conoscenze piuttosto specialistiche e la capacità di affrontare, all'occorrenza, casi di priapismo. Molti specialisti, fino a qualche tempo fa, consideravano queste iniezioni un trattamento standard, utilizzandole sia per fini diagnostici che terapeutici. Oggi, tuttavia, le iniezioni intracavernose non sono più giudicate una terapia di prima scelta e sono state sostituite da modalità di trattamento meno invasive.

I pazienti devono apprendere a praticarsi l'autoiniezione (Figura 5) e la dose da somministrare deve essere decisa con cautela per evitare casi di erezione prolungata o priapismo. Alcuni pazienti trovano utile l'impiego di uno dei numerosi dispositivi di autoiniezione disponibili in commercio.

L’erezione si verifica dopo 10 minuti e può essere migliorata dalla stimolazione sessuale.

L’incidenza delle complicanzei varia a seconda dei diversi farmaci utilizzati. Non è raro avvertire un certo dolore, tuttavia i problemi a lungo termine si limitano al priapismo o alla fibrosi del pene.

Alprostadil (Caverject  di Pharmacia & Upjohn, Viridal/Edex  di Schwarz Pharma)

 L’alprostadil è il farmaco più utilizzato in questo campo. E' efficace nel 70-80% dei pazienti e presenta una bassa incidenza di effetti collaterali. Nel 5-50% dei pazienti si verifica dolore al pene, ma spesso non provoca eccessivi fastidi. La dose varia dai 5 ai 20 mcg, tuttavia il medico può innalzare ulteriormente il dosaggio o utilizzare questo farmaco in associazione con papaverina o fentolamina. Casi di priapismo sono stati segnalati nell' 1 % dei pazienti e l'incidenza della fibrosi del pene è stata pari al 10% in un periodo di tre anni. Circa la metà dei casi di fibrosi si è risolta spontaneamente. Questo farmaco è disponibile nelle farmacie italiane ed è prescrivibile in classe C. Per i pazienti medullolesi con disfunzione erettile il farmaco è prescrivibile in classe A.

Ricostruzione arteriosa

Questo tipo di intervento è indicato solo negli uomini giovani, di età inferiore ai 40 anni, con un'accertata lesione arteriosa post-traumatica rilevata da un angiogramma selettivo e in assenza di fattori di rischio quali il fumo, l'ipertensione o il diabete. L’arteria epigastrica inferiore viene deviata e anastomotizzata all'arteria/vena dorsale del pene. Con una selezione accurata dei pazienti è possibile ottenere una percentuale di successo del 65% al primo anno. I casi di malattia isolata dei grandi vasi (aorta, arterie iliache interne o comuni) sono rari nei pazienti con disfunzione erettile, ma possono essere sottoposti a trattamento (es. angioplastica con palloncino).  

Chirurgia per disfunzione veno-occlusiva

 E' un intervento che può talvolta avere successo in caso di anomalie focali congenite, ma ha una bassa percentuale di successo in presenza di fattori di rischio cardiovascolare. Questo intervento è indicato solo  in pazienti attentamente selezionati.  

Protesi

Questo genere di trattamento viene preso in considerazione solo dopo aver selezionato i pazienti con attenzione ed aver già provato altre opzioni meno invasive. Esistono molti dispositivi diversi, dalle semplici protesi flessibili (Figura 6) 

e quelle idrauliche, più complesse ma associate a maggiori percentuali di successo (Figura 7). La scelta di una protesi dipende molto da ciò che desidera il paziente e spesso è legata al suo costo.

Le protesi idrauliche presentano il vantaggio di poter conferire al pene anche l'aspetto di flaccidità e sono affidabili dal punto di vista meccanico (la percentuale annua delle revisioni è inferiore al 5%). Le infezioni restano la principale complicazione di questo trattamento (circa il 1-2 % dei casi) e di solito comportano la rimozione della protesi. In generale, i risultati a lungo termine sono soddisfacenti per l'80-90% dei pazienti e i motivi di insoddisfazione sono di solito legati alla rimozione della protesi.  

CONCLUSIONI

Gli uomini con disfunzione erettile dovrebbero essere incoraggiati a superare la propria riluttanza ed a cercare aiuto. La disfunzione erettile è più frequente negli uomini di età superiore ai 40 anni con fattori di rischio come malattie croniche, traumi e interventi chirurgici nella regione pelvica, abuso di alcolici, fumo di sigarette, aterosclerosi sistemica e diabete.

La valutazione diagnostica standard deve prevedere un'accurata registrazione della storia medica e sessuale ed un esame clinico del paziente. E' necessario escludere l'esistenza di diabete e ipogonadismo, ma solo in una minoranza di casi è necessario eseguire esami supplementari.

Esistono varie possibilità per trattamento della disfunzione erettile. A ciascuna di queste opzioni corrisponde un profilo diverso di efficacia, tollerabilità e soddisfazione da parte del paziente.

La maggior parte dei pazienti preferisce riacquistare la capacità di avere erezioni spontanee normali. Questo è possibile solo se il problema è essenzialmente di natura psicologica, ormonale, correlata al consumo di determinati farmaci o, infine, solo nei rari casi in cui si può intervenire con la ricostruzione arteriosa o chirurgia venosa.

E' una pratica corrente iniziare con una terapia non invasiva, limitando i trattamenti più invasivi solo in un secondo temo e nei pazienti motivati. 

BIBLIOGRAFIA

 •  Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al. Impotence and psychosocial correlates: results of the Massachusetts male ageing study. J Urol 1994;151 :54-61

 •   OLeary M. Fowler F, Lenderking W et al. A brief male function inventory for urology. Urology 1995;46:697-705

•  Boolei M, Gepi-Attee S, Gingell JC, Allen MJ. Sildenafil, a novel, effecive oral therapy for male erectile dysfunction. Br J Urol 1996;78:257-261

 •  Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H et al. for the Sildenafil Study Group. Oral sildenafil in the treat­ment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998;20:1397-1404

 •  Padma-Nathan H, Wayne JG, Hellstrom MD et al for the Medicated Urethral System for Erection (MUSE) Study Group.Treatment of men with erec­tile dysfunction with transurethral alprostadil. N Engl J Med 1997;336:1-7

 •  Williams G, Abbou C-C, Amar ET et al On behalf of the MUSE Study Group. Efficacy and safety of transurethral alprostadil therapy in men with erec­tile dysfunction. Br J Urol 1998;81 :889-894

 •  Linet OI, Ogring FG. Efficacy and safety of intra­cavernosai alprostadil in men with erectile dy­sfunction. N Engl J Med 1996;334:873-877

 •  Porst H. The rationale for prostaglandin E1 in erec­tile failure: a survey of worldwide experience. J Urol 1996;155:802-815